Kleinau labb

Brister i vårt immunförsvar kan leda till sjukdomar som autoimmunitet eller cancer. I autoimmunitet attackerar immunförsvaret av misstag friska celler som leder till sjukdom. Omvänt uppstår ofta cancer för att immunförsvaret inte aktiveras vilket leder till att celler ohämmat kan dela på sig och växa. En viktig aktör i immunförsvaret är B-lymfocyten som utsöndrar antikroppar - speciella proteiner som oskadliggör smittämnen. Antikroppar är normalt av godo, men vid autoimmunitet kan de attackera individens friska celler och vävnader och bidra till sjukdom. Men antikroppar kan också användas som effektiva biologiska läkemedel för sjukdomar, för att dämpa eller förstärka immunförsvaret.

Beskrivning

I vårt forskningsteam undersöker vi antikroppar i hälsa, sjukdom och som biologiskt läkemedel. Vi har särskilt studerat hur sjukdomsframkallande IgG antikroppar kan bidra till autoimmun ledinflammation. I våra nuvarande forskningsprojekt är målet att förbättra immunoterapi med monoklonala antikroppar i hematologisk cancer. Vårt mål är att maximera interaktionen av terapeutiska monoklonala antikroppar med immunförsvaret, för att attackera och oskadliggöra cancercellerna. En framtida skräddarsydd antikroppsbehandling för varje patient kan öka chanserna att bli botad.

Antikroppar kan användas för att bekräfta infektion eller andra sjukdomar, men kan också användas för att bota sjukdomar. Läs mer i krönikan ”Antikroppar - på gott och ont” av Sandra Kleinau. Länk https://www.uu.se/nyheter/2020/2020-11-09-antikroppar---pa-gott-och-ont

Forskning

Fagocytos av tumörceller

Immunoterapi med monoclonala antikroppar representerar en lovande behandlingsstrategi för olika typer av cancer. De tumörspecifika antikropparna fäster på tumörcellen och flaggar till immunförsvaret att attackera tumörcellerna. I denna process aktiveras särskilt makrofager som via sina Fc-receptorer känner igen och binder till antikropparna. Detta stimulerar makrofagerna att på olika sätt döda tumörcellerna, däribland genom antikroppsmedierad fagocytos. Trots framgångar med antikroppsbaserad cancerterapi svarar en del patienter dåligt på behandlingen och det finns därför ett behov att förbättra den kliniska effekten. För att uppnå detta, vill vi med rätt behandling för rätt individ, såkallad precisionsmedicin, maximera interaktionen mellan antikroppar och de specifika Fc receptorer på individens makrofager för att förstärka fagocytosen. Målet med forskningsprojektet är att förbättra effekten av terapeutiska antikroppar med hänsyn till skillnader mellan individer.

Komplementmedierad förstörelse av tumörceller

När monoklonala antikroppar av IgG typ binder till tumörceller kan de aktivera det medfödda immunförsvaret genom att binda komplementproteinet C1q. Detta startar komplemensystemet – ett system sammansatt av ett stort antal proteiner som agerar i en sekventiell kaskad- som kan döda tumörcellen. Komplementaktiveringen kommer att försvaga cellmembranet och slutligen lysera cellen. Komplementmedierad cytotoxicitet spelar därför en viktig roll i dödandet av maligna celler in vivo, men exakt hur det bidrar är fortfarande inte känt. Vårt mål i detta forskningsprojekt är att utveckla en metod baserad på användning av terapeutiska antikroppar som bäst matchar komplementaktivering. Detta kommer att ge oss en bättre förståelse för dessa interaktioner och kontroll över komplementaktivering för att lysera tumörceller.

En 3-dimensionell tumörmodell

En begränsning av konventionell 2-dimensionell (2D) cellodling är att den ej speglar sammansatta celler i vävnader och kan därför inte återge effekten av antikroppsbaserad terapi in vivo på ett korrekt sätt. För att bättre matcha in vivo situationen kommer vi att utveckla en metod att odla tumörceller under fysiologiska förhållanden tills de i direkt kontakt med varandra bildar 3D sfäroider som mer efterliknar fasta tumörer. Användning av sfäroider i antikroppsexperimenten kommer att hjälpa oss att minska gapet mellan in vitro och in vivo metoder eftersom 3D modeller är närmare de fysiologiska in vivo betingelserna än 2D odlingar och ger oss därför en bättre tumörmodell.

Monoklonala antikroppar i immunoterapi aktiverar makrofager och komplement för fagocytos respektive lys för att döda tumörceller.

Populärvetenskaplig presentation

Vårt fantastiska immunförsvar skyddar oss från angripande mikroorganismer, men kan ibland felaktigt börja attackera vår egen kropp. Denna immunreaktion mot kroppseget kan bli kronisk och leda till att en autoimmun sjukdom utvecklas. Autoimmunitet upptäcks oftast genom förekomst av speciella antikroppar i blodet som reagerar på kroppsegna ämnen. I vår forskning vill vi förstå varför vissa B lymfocyter och deras produktion av antikroppar felaktigt missriktas mot proteiner i kroppen och därigenom orsakar inflammation och vävnadsskada.

Det är väl känt att vissa B lymfocyter har en naturlig bindning till kroppsegna proteiner. Dessa tros vara viktiga komponenter i det naturliga kretslopp som tar hand om restprodukter från våra celler. Huruvida dessa B lymfocyter utgör en potentiell bas för utveckling av självreaktiva B lymfocyter vid autoimmunitet är oklart. Målet med vår forskning är att förstå hur B lymfocyter och antikroppar med självreaktivitet bidrar till autoimmun inflammation. I ett modellsystem för reumatoid artrit (RA) studerar vi hur självreaktiva B celler tappar kontrollen och bidrar till autoimmunitet. Vi undersöker deras lokalisation, ursprung och funktion. Även hur B lymfocyterna samverkar med andra immunceller för att förstärka den autoimmuna processen undersöks. Vidare studerar vi i blodprover från RA patienter hur Fc receptorer på immunceller aktiveras av antikroppar och hur detta frisätter inflammatoriska ämnen och orsakar inflammation.

Studierna kommer att ge ökad förståelse om naturligt förkommande självreaktiva B lymfocyter och deras potential att aktivera autoimmunitet. Kunskaperna kan generera möjliga terapier om hur dessa celler och antikroppar kan hämmas vid autoimmun sjukdom.

Läs gärna om vår forskning i forskningsartikeln av Elsa Knöös Pdf, 603 kB., Värmdö Gymnasium, Naturvetenskapligt program inriktning forskning -journalistik, klass 17NAB, Stockholm. November 2019.