Biomarkörer som skyddar mot sjukdomsutveckling

Proteiner blodet som tidigare kopplats till vissa sjukdomar kan istället skydda friska personer från att utveckla sjukdomen.

Inflammatoriska processer spelar en viktig roll i uppkomsten av många sjukdomar, så som reumatism, artros, astma, allergi och inflammatoriska tarmsjukdomar. Proteinbiomarkörer är mätbara molekyler som kan användas för att diagnostisera en sjukdom eller för att bilda sig en uppfattning om hur långt framskriden en sjukdom är. Ett protein klassas vanligtvis som en biomarkör för en sjukdom, om mängden protein i blodet är högre hos patienter med sjukdomen jämfört med friska individer. Ett stort antal proteiner har på detta sätt kopplats till inflammatoriska sjukdomar.

Vad som däremot är orsak och vad som är verkan mellan den uppmätta mängden proteinbiomarkörer och inflammatorisk sjukdom är oftast inte känt. Mängden protein i blodet kan antingen förändras som svar på sjukdomen, till exempel för att skydda från vävnadsskada, eller så kan förändringen vara den underliggande faktorn som orsakar sjukdom.

Mendelsk randomisering

För att hitta proteinbiomarkörer som direkt orsakar eller skyddar mot sjukdom, använde forskarna från Uppsala universitet en metod som kallas mendelsk randomisering.

– I mendelsk randomisering använder vi oss av information inbäddad i vår egen arvsmassa för att bestämma orsakssambanden. Vi undersöker om individer som fötts med genetiska anlag som ger höga naturliga nivåer av ett protein kommer att ha högre eller lägre risk att utveckla en viss sjukdom senare i livet. Mendelsk randomisering har ofta kallats naturens egna kliniska prövning eftersom de genetiska anlag som ärvs av föräldrarna slumpas ut hos avkomman, säger Torgny Karlsson, biostatistiker vid institutionen för immunologi, genetik och patologi, Uppsala universitet, och en av forskarna som lett studien.

Skydd mot astma och artros

Nära hundra proteinbiomarkörer, som tidigare kopplats till inflammatorisk sjukdom, undersöktes i den aktuella studien. Analyserna visade att proteinet IL-12B skyddar mot psoriasis och psoriasisartrit, LAP-TGF-b-1 mot artros, TWEAK mot astma, VEGF-A mot tarmsjukdomen ulcerös kolit och LT-a mot både typ 1-diabetes och reumatism. Endast en biomarkör visade sig ha en skadlig effekt, nämligen IL-18R1 som ökade risken för att utveckla allergi, hösnuva och eksem.

– Överraskande nog visade det sig vara vanligare att proteinerna skyddar mot sjukdomsutveckling än att de ökar sjukdomsrisken. Resultaten tyder på att dessa proteiner spelar en viktig roll för att skydda vävnaden hos friska individer, säger Weronica Ek, docent vid institutionen för immunologi, genetik och patologi vid Uppsala universitet och en av forskarna som lett studien.

Att kartlägga vilka proteiner som skyddar mot, eller ökar risken för sjukdom, är viktigt eftersom det ökar vår förståelse för hur inflammatoriska sjukdomar uppstår. Flera av proteinerna kan även visa sig vara viktiga för läkemedelsutvecklingen.

– Eftersom de proteiner vi undersökt är utvalda för att vara sjukdomsmarkörer, är den spontana tanken att ett läkemedel som sänker protein-nivåerna borde vara den mest lämpade för att behandla sjukdomssymptom hos patienter. Våra resultat tyder dock på att sådana behandlingar kan ha negativa effekter i friska vävnader och till och med öka risken för att en inflammatorisk sjukdom ska uppstå, vilket är viktigt att beakta när nya läkemedel utvecklas, säger Åsa Johansson, gruppledare vid institutionen för immunologi, genetik och patologi, SciLifeLab, Uppsala universitet, och den seniora forskaren bakom studien.

– Vi vill även belysa att mendelsk randomisering är en effektiv metod för att utvärdera proteiner som måltavlor för nya läkemedel och hoppas att denna metod framöver ska ses som ett alternativ till vissa djurförsök, säger Åsa Johansson.