Effektivare behandling av Alzheimers
Forskare vid Uppsala universitet har lyckats specialdesigna antikroppar som kan ge en effektivare behandlingsmetod av Alzheimers sjukdom. Genom att få antikropparna att binda även de mindre aggregaten, klumparna, från proteinet beta-amyloid, är det möjligt att sjukdomsförloppet kan stannas upp. Det visar en ny studie som nu publiceras i tidskriften Translational Neurodegeneration.
Att utveckla en effektiv behandlingsmetod för Alzheimers sjukdom har visat sig vara svårt. De mest effektiva, som precis har godkänts, har bara marginella effekter. Det finns ett antal huvudorsaker till varför de inte är effektiva och en av dessa är att de antikroppar som används inte binder till alla typer av de giftiga klumpar som orsakar sjukdomen.
Vid Alzheimers sjukdom börjar proteinet beta-amyloid att klumpa ihop sig. Denna process brukar kallas aggregering och klumparna som skapas kallas aggregat. Forskargruppen har tidigare visat att behandling med peptiden somatostatin gör att kroppen själv börjar bryta ner byggstenarna till aggregaten. I den nya studien använder forskarna en antikropp som själv ska binda till de giftiga aggregaten och göra dem ofarliga.
Små klumpar kan vara farligare
Problemet med de behandlingsmetoder som i dagsläget prövas i patientstudier, är att antikropparna binder mycket starkare till stora klumpar och knappt alls till små klumpar. De små klumparna är lika giftiga som de stora och många tror att de till och med är farligare då de kan röra sig mer.
Målet med den nuvarande studien var att utveckla ett antikroppsformat som kan binda både till stora och små klumpar av beta-amyloid. Antikroppar använder den så kallade aviditetseffekten, återbindning, för att binda starkt till sina mål. För att kunna använda sig av den måste antikroppen binda med båda sina armar till samma mål samtidigt (se faktaruta).
Hur långt avståndet är mellan armarna är helt avgörande för hur små aggregat som kan bindas starkt. Är aggregat mindre än avståndet mellan armarna binds de mycket svagt. Är det större binds de väldigt starkt. I den nya artikeln har forskarna utvecklat ett nytt antikroppsformat som har kortare avstånd mellan armarna för att få dem att binda till mindre aggregat. Det nya formatet har också fler bindningsställen för att göra bindningen extra stark.
för farmaceutisk biovetenskap.
– Tack vare aviditetseffekten har det nya antikroppsformatet en minst 40 gånger starkare bindning till klumparna. Den nya typen av antikropp kan också binda till små aggregat med aviditet vilket vi tidigare inte har sett någon annan antikropp göra och det är fantastiskt, säger Greta Hultqvist forskare i proteinläkemedelsdesign på Uppsala universitet som har lett studien.
Antikropparnas effekt testades också i ett cellkultursexperiment som visade att och det nya formatet kunde rädda celler från den celldöd som klumparna orsakar. Även om inga prekliniska experiment var inkluderade i studien, tycker forskarna att deras resultat visar på att det nya formatet borde vara mer effektivt än de antikroppar som har varit i kliniska prövningar hittills.
för farmaceutisk biovetenskap.
– Fokus i den här studien var att binda beta-amyloid-aggregat i Alzheimers sjukdom, men antikroppsdesign är generell och vi tror att den kommer att funka på alla sjukdomar med aggregat. I ett långt perspektiv hoppas vi att det nya antikroppsformatet kan bidra till bättre behandlingsmetoder även för andra liknade sjukdomar som Parkinsons sjukdom, säger Fadi Rofo, doktorand och studiens förstaförfattare.
Elin Bäckström
Publikation:
Rofo, F. et al (2021); Novel multivalent design of a monoclonal antibody improves binding strength to soluble aggregates of amyloid beta, Transl Neurodegener 10, 38 (2021). https://doi.org/10.1186/s40035-021-00258-x
Fakta om beta-amyloid och aggregat i Alzheimers sjukdom
Alzheimers sjukdom orsakas av att proteinet beta-amyloid börjar klumpa ihop sig. Denna ihopklumpning brukar kallas aggregering. Beta-amyloid som inte är aggregerat finns hos alla människor och orsakar inte någon sjukdom, men när det börjar aggregera så blir det giftigt. Till en början är dessa aggregat så små att man inte kan se dem med vanliga mikroskop. När de är så små kan de ganska obehindrat förflytta sig i hjärnan och skada nervceller. Om tillräckligt många nervceller dör så blir man sämre på att minnas saker.
Aggregaten fortsätter att växa och till slut blir de så stora att man kan se dem med blotta ögat. Då brukar man kalla dem plack. Hos personer som dött av Alzheimers sjukdom finns plack i en stor del av hjärnan.
Tidigare trodde man att det var just dessa plack som var farliga, men nu tror de flesta forskare att placken inte gör så mycket skada då de är stora och orörliga. Det är istället de mindre aggregaten som är de farligaste. Även dessa aggregat varierar mycket i storlek och de allra minsta har varit mycket svåra att komma åt med olika behandlingsmetoder.