Uppsalakemister i internationellt samarbete kring covid-19

8 maj 2020

Jens Carlsson och Andreas Luttens framför en datormodell av coronavirusets proteinnedbrytande enzym. En läkemedelsmolekyl måste passa perfekt med coronavirusets enzym för att kunna hejda viruset.

För att fortare få fram läkemedel och vaccin mot covid-19 finansieras flera forskningsprojekt via så kallade snabbspår. Jens Carlsson och hans doktorand Andreas Luttens vid institutionen för cell- och molekylärbiologi har nyligen fått snabbfinansiering för sitt projekt Fragment2Drug i samarbete med brittiska forskare.

I slutet av mars gick forskningscentret SciLifeLab ut med en nationell utlysning med fokus på biovetenskapliga insatser mot covid-19, sjukdomen orsakad av det nya coronaviruset sars-cov-2. Bakom stod Knut och Alice Wallenbergs Stiftelse som erbjöd upp till 110 miljoner kronor i omedelbar finansiering för utvalda projekt. Bland de som sökte och beviljades medel fanns beräkningskemisterna Jens Carlsson och Andreas Luttens vid institutionen för cell- och molekylärbiologi på Uppsala universitet. 

Jens Carlsson, institutionen för
cell- och molekylärbiologi.
Foto: Mikael Wallerstedt

– Vi fick ett anslag som ger oss möjligheten att samarbeta med forskargrupper från flera delar av världen med målet utveckla ett effektivt läkemedel snabbare än någonsin tidigare. Utan finansiering och samordning från SciLifeLab hade vi aldrig kommit i kontakt med dem, säger Jens Carlsson.

Deras nya forskarkontakter ingår i det internationella samarbetet COVID Moonshot som består av forskare verksamma inom akademin och industrin. Nätverket har även tillgång till Storbritanniens nationella synkrotronljusanläggning, Diamond Light Source, som kan användas för att studera virusproteiner. Där lyckades forskare nyligen avslöja hur ett av virusets enzymer ser ut på molekylär nivå, vilket kan vara till stor hjälp vid utveckling av nya läkemedel.  

Datoralgoritmer identifierar passande molekyler

Jens Carlssons forskargrupp gör nu datorsimuleringar för att identifiera molekyler som binder till virusets enzym och därigenom hejdar viruset från att ta sig in i celler eller producera nya viruspartiklar. Molekyler som på så sätt kan stoppa spridningen av viruset har enligt honom stor potential att utvecklas till läkemedel.

Andreas Luttens, institutionen för
cell- och molekylärbiologi. 
Foto: Mark Harris

För att utröna vilka molekyler som kan binda till virusets enzymer utvärderar forskarna över 12 miljarder olika molekyler i sina datormodeller. Tillgång till svenska superdatorcentrum gör det möjligt att söka igenom så många molekyler över en natt, vilket på en vanlig dator skulle ta flera år. De molekyler som passar bäst i modellerna testas sedan i experiment för att se om de kan stoppa virusets framfart.

– Läkemedelsföretagen har miljoner molekyler i sina fysiska bibliotek och de testar alla experimentellt för att se om någon fungerar. Vi försöker göra det på ett snabbare sätt genom att först prova dem i datorn. Istället för att testa miljontals molekyler i experiment väljer vi endast ut några hundra. Vi hoppas kunna förutsäga från våra modeller vilka som kommer att fungera. Och det kommer att gå mycket snabbare, säger Jens Carlsson.

Bilden visar ytan på coronavirusets proteinnedbrytande enzym. De färgglada molekylerna är fragment som forskarna försöker bygga ut för att skapa ett läkemedel mot covid-19.
Illustration: Jens Carlsson

Eftersom forskargruppen nu vet hur molekylmaskineriet hos det nya coronaviruset fungerar finns det möjlighet att välja ett lämpligt protein för datormodelleringen.  Det protein de valt som mål för läkemedlet att binda till är ett proteinnedbrytande enzym i viruset, ett så kallat proteas. Forskare har tidigare lyckats ta fram läkemedel mot både aids och hepatit C som slår ut proteaser. Men det som finns i coronavirus är av en ny typ, vilket kräver nya strategier. Därför är det enligt Jens Carlsson även nödvändigt att göra experiment i provrör för att testa om läkemedelsprototypen beter sig som datorn förutspår, det vill säga binder till proteaset och blockerar virusets maskineri.

Virustester på Biomedicinskt centrum

Experiment kommer att utföras av professor Helena Danielson vid institutionen för kemi-BMC i samarbete med Drug Discovery and Development-plattformen på SciLifeLab i Uppsala. Men även om forskare är överens om att experimenten är genomförbara, har ingen i världen ännu gjort dem. Om inte testningen kommit igång inom fyra veckor finns dock möjlighet att använda utrustningen vid Oxford-universitetet. Där pågår redan experiment vars resultat även delats med Uppsalaforskarna.

Helenea Danielson, institutionen för
kemi-BMC. Foto: Mikael Wallerstedt

För att inte dubbelarbeta och förlora viktig tid står forskarteamen i Sverige och Storbritannien i tät kontakt.

– Under vårt första Zoommöte pratade vi mycket om det bästa sättet att samarbeta, säger Jens Carlsson. Vi utbytte erfarenheter och försökte ta reda på vad teamet på Diamond testar. För när du gör riktiga experiment måste du hitta rätt förhållanden, och vi måste få det att fungera så snabbt som möjligt.

En annan utmaning är att hitta tillverkare av de molekyler som Andreas Luttens beräknat med hjälp av superdatorer. Förhoppningen är att ett företag i Ukraina snabbt kan bistå med tillverkning. Anslaget från SciLifeLab kommer att räcka till inköp av nära 500 molekyler, en rejäl budget för kemisterna som normalt använder runt 50 molekyler per projekt.

Läkemedel byggs upp bit för bit

Jens Carlssons grupp har tidigare inte forskat på coronavirus; fokus har legat på neurologiska sjukdomar och cancer. Men samma grundläggande strategier kan användas för forskning om andra sjukdomar, inklusive de som orsakas av nya virus. Helena Danielson har redan hunnit med att jobba med proteaser från både hiv och hepatit C, i samma tidiga utvecklingsfaser och med liknande utmaningar som för sars-cov-2 viruset. Nu kan Uppsalaforskarna kombinera sina kunskaper i jakten på ett läkemedel.

– Vi använder en fragmentbaserad strategi där vi bygger läkemedlet ett steg i taget. Startpunkten är en mycket liten molekyl som binder väldigt svagt, sedan bygger vi på den så det blir en större molekyl med optimerade egenskaper. Det här är något som vi har forskat på i tre år. Nu blir det här ett test på om våra nya metoder verkligen fungerar, säger Jens Carlsson.

Steget till ett nytt läkemedel tar dock vanligtvis tio år. Det gör att många idag försöker använda läkemedel som redan är godkända, så kallad repurposing. Men sannolikheten är mycket låg för att hitta ett fungerande och säkert läkemedel med återanvändningsstrategin, menar Jens Carlsson.

– I slutändan kommer den gemensamma ansträngningen att titta på hur viruset fungerar bidra till läkemedelsutvecklingen. Därför tjänar vi på att ha ett brett tillvägagångssätt. Vi kommer att möta liknande problem igen, så vi ser det här som en chans att utveckla strategier som vi kan använda även på andra områden.

Prenumerera på Uppsala universitets nyhetsbrev

Namn
E-postadress